Адипокиновый профиль у больных ишемической болезнью сердца при стентировании коронарных артерий: вклад изменений психоэмоционального статуса

Введение

Несмотря на значительный прогресс рентге­нэндоваскулярных методов коррекции ише­мической болезни сердца (ИБС), в частности, использование коронарных стентов с лекарственным покрытием, на данный момент не удалось полностью нивелировать риск развития нежелательных явлений ре­васкуляризации, включая рестеноз и тромбоз стента [1]. Этим объясняется необходимость идентификации новых факторов риска развития сердечно-сосудистых ослож­нений чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием. В последние годы растет интерес к из­учению влияния аффективных расстройств депрессив­ного спектра на кардиальный прогноз. В отечественном исследовании КОМПАС доказан факт негативного вкла­да тревожно-депрессивных расстройств на кардиальный прогноз у пациентов с ИБС, при этом у каждого третьего пациента кардиологического профиля были выявлены симптомы депрессии. С другой стороны, имеются со­общения, что факт наличия расстройств депрессивного спектра связан с развитием сердечно-сосудистой патоло­гии, в частности, ИБС и артериальной гипертензии [2]. В качестве одного из возможных механизмов негативного воздействия депрессивных симптомов на течение и про­гноз сердечно-сосудистых заболеваний рассматривает­ся их влияние на адипокиновый профиль и изменение уровня адипокинов лептина, резистина, адипонектина, принимающих участие в хроническом воспалении сосу­дистой стенки [3].

Известно, что адипонектин препятствует развитию эн­дотелиальной дисфункции, индуцируя продукцию оксида азота (NO), подавляя активацию эндотелиальных клеток, ингибируя свободные кислородные радикалы и апоптоз, способствует восстановлению эндотелиальной выстилки сосуда и может рассматриваться в качестве кардиопротективного биомаркера [4]. Согласно данным проспективных исследований, высокие концентрации адипонектина кор­релируют с меньшим риском развития инфаркта миокарда у мужчин [5] и атеросклеротического поражения коронар­ных артерий по данным коронароангиографии [6].

Для расстройств депрессивного спектра характер­на активация оси «гипоталамус-гипофиза-надпочечники», приводящая к гиперсекреции лептина, который способен усиливать агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызывать вазоконстрикцию и приводить к развитию сердечно-сосудистых событий. Предполагается участие лептина в формировании атеросклеротической бляшки путем стимуляции экспрессии провоспалительных ци­токинов. Кроме того, лептин самостоятельно обладает провоспалительным потенциалом, в частности, гиперлептинемия стимулирует секрецию проатерогенных ли­попротеинов в макрофагах и провоцирует высвобожде­ние С-реактивного белка в эндотелии [7].

В ряде работ показано участие резистина в разви­тии внутрисосудистого воспаления через активацию эндотелина-1, снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и уровня оксида азота [8]. Выявлено не­гативное влияние резистина в отношении пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [9]. Показана значимость данного адипокина как предиктора развития рестеноза коронарного стента после проведения ЧКВ [10]. Таким образом, повышенный уровень резистина позволя­ет рассматриваться в качестве неблагоприятного фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений [11].

Цель исследования — изучить изменения адипокинового профиля в зависимости от наличия или отсутствия изменений психоэмоционального статуса в виде призна­ков сопутствующей аффективной симптоматики у па­циентов со стабильной ИБС без диагностированных на­рушений углеводного обмена, подвергшихся процедуре ЧКВ со стентированием, а также оценить их взаимосвязь с клиническими исходами в течение 1 года после госпи­тализации.

Материалы и методы

В проспективное исследование были включены 20 пациентов мужского пола со стабильной стенокардией напряжения II - III функциональных классов, госпи­тализированных в Центр кардиологии, рентгенэндова­скулярной хирургии и кардиореабилитации Ростовской клинической больницы ЮОМЦ ФМБА России с целью проведения планового ЧКВ со стентированием (средний возраст — 55,8 ± 4,1 лет). Все пациенты подписали ин­формированное согласие на участие в исследовании в со­ответствии с Хельсинской декларацией [12] и междуна­родными стандартами GCP. Протокол исследования был одобрен локальным независимым этическим комитетом.

Диагноз ИБС был подтвержден результатами кли­нического, лабораторно-инструментального исследова­ния в соответствии с действующими Национальными клиническими рекомендациями и стандартами; показа­ния к ЧКВ определялись, исходя из Рекомендаций ESC/ EACTS по реваскуляризации миокарда 2018 г. [13], всем пациентам проводилась имплантация одного коронар­ного сиролимус-содержащего стента. Критериями ис­ключения являлись возраст менее 40 и более 70 лет, не­стабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда на момент госпитализации и в течение предшествующих шести месяцев, фибрилляция предсердий, прогресси­рующая хроническая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность ПБ стадии и выше, стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин/1,73м² по шкале CKD-EPI, онкологические, пси­хические заболевания, наличие хронических заболева­ний, сопровождающихся повышением уровня системно­го воспаления. Пациентам проводились антропометрия с определением, в том числе, индекса массы тела (ИМТ), измерением окружности бедер (ОБ) и обхвата талии (ОТ), определением соотношения ОТ/ОБ, стандартные лабораторное и инструментальное исследование, оцен­ка получаемой лекарственной терапии. Для выявления нарушений психоэмоционального статуса в виде сим­птомов депрессии проводили психометрическое тести­рование. Использовали опросник Center for Epidemiol­ogy Studies Depression scale (CES-D, с чувствительностью 83 % и специфичностью 78 % [14]).

Помимо стандартного лабораторного исследования изучались уровни адипонектина, лептина, резистина в плазме крови при помощи «сэндвич» иммуноферментно­го анализа с применением стандартных наборов реакти­вов (ELISA, Bio Vendor, Diagnostics Biochem Canada Inc.). Забор крови производился при поступлении пациента в стационар. Повторно определение лабораторных данных проводилось на третьи сутки после операции. Иммуно­логические методы исследования выполнялись на базе иммунологической лаборатории научно-практического комплекса «Клиническая иммунология» ФГБОУ ВО «Рос­товский государственный медицинский университет» Минздрава России. Оценка клинических исходов про­водилась в течение 12 месяцев наблюдения. Исход рас­ценивался как неблагоприятный при усугублении кли­нических проявлений ИБС, в том числе потребовавших повторных госпитализаций в случае выявления рестено­за стента по данным коронароангиографии.

Статистическая обработка проводилась при помощи программ Statistica 6.0, Microsoft Office Excel 2010. Для проверки гипотезы о равенстве средних использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия между группами признавались статистически значи­мыми при р < 0,05. Числовые значения представлены в следующем виде — среднее значение ± стандартное от­клонение (M±sd). Предикторную ценность факторов, влияющих на долгосрочный прогноз пациентов с ИБС, в частности симптомов депрессии и сывороточных уров­ней, исследуемых адипокинов определяли с помощью регрессионного анализа. Результаты представлены в виде относительного риска (OR).

Результаты

Характеристика включенных в исследование больных представлена в табл. 1. Пациенты, госпитализированные для планового ЧКВ, были разделены на группы: I группа — без нарушений психоэмоционального статуса в виде сим­птомов депрессии (n = 14); II группа — с депрессивной симптоматикой (n = 6). Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим признакам метаболиче­ских нарушений (ОТ / ОБ, ИМТ), продолжительности ИБС, фракции выброса левого желудочка, статусу куре­ния. Обращает внимание факт наличия признака абдо­минального ожирения, согласно антропометрическим данным у всех включенных в исследование лиц, а именно превышение показателя ОТ / ОБ более, чем на 0,9. Все па­циенты были также сопоставимы по шкале SYNTAX [13]. Следует отметить, что во второй группе у всех пациентов, согласно результатам психометрического тестирования, была выявлена субклиническая депрессивная симптома­тика. У пациентов данной группы чаще отмечался пере­несенный инфаркт миокарда в анамнезе, что, возможно, объясняется ограничениями выборки.

Результаты исходного определения уровня адипокинов в плазме крови пациентов представлены в табл. 2. У всех пациентов, включенных в исследование, отмечалось значимое увеличение содержания резистина и снижение содержания адипонектина в плазме крови. При этом на­личие депрессивных симптомов сопровождалось еще бо­лее выраженным повышением уровня резистина.

Проведение ЧКВ со стентированием (табл. 3) сопро­вождалось значимым увеличением содержания резисти­на в плазме крови на третьи сутки от момента проведения оперативного вмешательства у пациентов без нарушений психоэмоционального статуса. У лиц с субклинической аффективной симптоматикой и исходно более высокими значениями исследуемого показателя наблюдалась лишь тенденция к его нарастанию, что, однако, сопровождалось сохранением послеоперационно статистически значимых различий между группами пациентов с аффективными симптомами и без них. При оценке влияния оперативного вмешательства на уровни лептина и адипонектина стати­стически значимых различий выявлено не было.

Проведение ЧКВ со стентированием (табл. 3) сопро­вождалось значимым увеличением содержания резистина в плазме крови на третьи сутки от момента проведения оперативного вмешательства у пациентов без нарушений психоэмоционального статуса. У лиц с субклинической аффективной симптоматикой и исходно более высокими значениями исследуемого показателя наблюдалась лишь тенденция к его нарастанию, что, однако, сопровождалось сохранением послеоперационно статистически значимых различий между группами пациентов с аффективными симптомами и без них. При оценке влияния оперативного вмешательства на уровни лептина и адипонектина стати­стически значимых различий выявлено не было.

Динамика депрессивных симптомов оценивалась че­рез 3, 6, 12 месяцев и сопоставлялась с исходным уровнем депрессивных симптомов, который был выявлен при го­спитализации (табл. 4). Результаты оценки свидетельству­ют об отсутствии изменений значений показателей шка­лы CES-D спустя 3, 6,12 месяцев, а именно об отсутствии развития депрессивных симптомов у лиц без признаков аффективных расстройств при первоначальной оценке, а также сохранении выраженности субклинической депрес­сивной симптоматики при изначальном ее наличии и со­хранении статистических различий между группами по результатам психометрического тестирования.

Таблица / Table 1

Клиническая характеристика групп пациентов, включенных в исследование
Clinical characteristic of the patients included in the study

Примечание: * — статистическая значимость различий показателей р < 0,05.
Note: * — statistical significance of the differences between the groups р < 0,05.

Таблица / Table 2

Исходный уровень исследуемых адипокинов в плазме крови у пациентов, включенных в исследование
The initial level of the studied adipokines in blood plasma in patients included in the study

Примечание: р₁ — уровень статистической значимости различий при сравнении показателей I и II групп; р₂ — уровень статистиче­ской значимости различий при сравнении показателей I группы с референсными значениями; р₃ — уровень статистической значи­мости различий при сравнении показателей II группы с референсными значениями.
Note: p₁ — statistical significance of differences between the I and II groups; p₂ — statistical significance of differences between the I group and reference; p₃ — statistical significance of differences between the II group and reference.

Оценка клинических исходов в течение 12 месяцев последующего наблюдения показала, что неблагоприят­ное течение заболевания, а именно усугубление течения ИБС, необходимость повторной госпитализации, ресте­ноз стента отмечались в группе пациентов с сопутствую­щими депрессивными симптомами (табл. 5).

Среди факторов, значимо негативно влияющих на долгосрочный прогноз пациентов с ИБС в рамках настоящего исследования, отмечены наличие симптомов депрессии QR 1,5 (0,69 — 2,33; p = 0,0396), а также тен­денция к нарастанию уровня резистина на третьи сутки после коронарного вмешательства у пациентов с субкли­ническими симптомами депрессии ОR = 0,97 (0,21 — 1,73; p = 0,046) и низкий уровень адипонектина до проведения вмешательства ОR = 1,32 (0,86 — 1,79; p = 0,044).

Таблица / Table 3

Динамика уровня исследуемых адипокинов в плазме крови у пациентов, подвергнувшихся ЧКВ
The dynamics of the adipokine’s plasma level in patients undergoing PCI

Примечание: р¹ — уровень статистической значимости различий показателей до проведения ЧКВ со стентированием; р² — уровень статистической значимости различий показателей спустя 3 суток после проведения ЧКВ со стентированием; р₃ — уровень стати­стической значимости различий показателей при сравнении групп с субклиническими симптомами депрессии и без депрессивных симптомов спустя 3 суток после проведения ЧКВ со стентированием.
Note: p₁ — statistical significance of differences before PCI with stenting; p₂ — statistical significance of differences on the 3d day after PCI with stenting; p₃ — statistical significance of differences between groups with subclinical depressive symptoms and without psychoemotional disorders on the 3d day after PCI with stenting.

Таблица / Table 4

Динамика выраженности депрессивных симптомов по результатам психометрического тестирования по опроснику CES-D в течение 12 месяцев наблюдения у включенных в исследование пациентов
The depressive symptoms’ dynamic, according to the results of psychometric testing by CES-D questionnaire, during 12 months of observation in the patients included in the study

Примечание: р(1) — уровень статистической значимости различий в подгруппе без симптомов депрессии; р(2) — уровень статисти­ческой значимости различий в подгруппе с сопутствующими симптомами депрессии; р 0-3, р 0-6, р 0-12 — уровни статистической значимости симптомов депрессии через 3,6,12 месяцев по сравнению с исходными значениями.
Note: p (1) — statistical significance of differences in patients without psychoemotional disorders; p (2) — statistical significance of differences in the patients with subclinical depressive
Symptoms;p 0-3, p 0-6, p 0-12 — statistical significance of differences in the depressive symptoms in 3,6, 12 months compared with the initial values.

Таблица / Table 5

Клинические исходы у пациентов, включенных в исследование в зависимости от наличия депрессивных симптомов в течение 12 месяцев наблюдения
Clinical outcomes in patients included in the study, depending on the presence depressive symptoms during 12 months

Обсуждение

В ряде исследований, посвященных изучению измене­ний гормонально-метаболических показателей при сим­птомах депрессии, указывается их значимое нейроэндо­кринное влияние на течение ИБС и сердечно-сосудистый прогноз [15].

В представленной работе показано, что у пациентов с ИБС исходный уровень резистина был выше при со­поставлении с референсными значениями. Согласно ре­зультатам исследований последних лет, было показано, что данный адипокин способен индуцировать развитие атерогенеза и внутрисосудистого воспаления посредствам активации ядерного фактора, а также стимулировать про­лиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток в коронарных артериях посредством медиаторных влияний протеинкиназы С, активацию внеклеточных сигналов - регуляторной киназы Й фосфатидилизонозитол 3-киназы или Р38 митоген активированной протеинкиназы [16].

Реципрокным по влиянию на сердечно-сосудистую систему является адипонектин, уровень которого в нашей работе был значимо ниже у пациентов с ИБС при срав­нении с нормативными значениями. Адипонектин, явля­ющийся модулятором липидного метаболизма и систем­ного воспаления, обладает мощными антиатерогенными, противовоспалительными эффектами и рассматривается в качестве кардиопротективного биомаркера [17]. Имеют­ся данные, об ассоциации гипоадипонектинемии с вери­фицированным атеросклерозом коронарных артерий, что совпадает с результатами нашей работы [18].

Установлено, что исходное содержание лептина не от­личалось от референсых значений. Кроме того, пациенты с симптомами депрессии и без нарушений психоэмоциональ­ного статуса не имели различий по сывороточному уровню данного адипокина. Однако имеются публикации, свиде­тельствующие о повышенном содержании лептина у паци­ентов с коронарным атеросклерозом, в том числе у пациен­тов с симптомами депрессии, что не нашло подтверждения в нашей работе. Являясь мощным регулятором системного воспаления через паракринные механизмы, лептин оказы­вает неблагоприятное влияние на коронарное русло, в том числе в зоне стентирования, поддерживая воспалительную реакцию эндотелия, пролиферацию и миграцию гладкомы­шечных клеток сосудов, индуцирует оксидативный стресс, играющий важную роль в патогенезе атеросклероза и ресте­ноза [19].

В рамках проведенного исследования были получены данные, указывающие на повышение содержания резисти­на в плазме крови на третьи сутки от момента проведения ЧКВ со стентированием у пациентов без нарушений пси­хоэмоционального статуса. У пациентов с субклиниче­скими симптомами депрессии и исходно более высокими значениями резистина наблюдалась лишь тенденция к его нарастанию. Особый интерес представляет исследование, оценивавшее влияние резистина на развитие сердечно-со­судистых осложнений у больных ИБС, подвергшихся ин­тервенционному лечению. Была обнаружена достоверная корреляция уровня сывороточного резистина с тяжестью сердечно-сосудистых осложнений после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации [10], что нашло подтверж­дение и в настоящей работе. При оценке влияния опера­тивного вмешательства на уровни лептина и адипонектина статистически значимых различий выявлено не было. Со­хранение исходно сниженного содержания адипонектина свидетельствует о недостаточности его кардиопротективного действия. В опубликованных ранее работах сообща­лось о низком содержании данного адипокина до проведе­ния стентирования коронарных артерий как факторе риска развития рестеноза [20].

При анализе динамики симптомов депрессии нами не установлено значимых изменений психоэмоционального статуса в промежуточные сроки, наблюдалась лишь тенден­ция к нарастанию депрессивных симптомов к 6 месяцу наблюдения с последующим снижением их выраженности к окончанию периода мониторирования. Согласно результа­там отечественного исследования, посвященного изучению динамики аффективных расстройств после интервенци­онного лечения ИБС, показано повышение выраженности депрессивных симптомов к 3 месяцу и снижение через 12 месяцев мониторирования [21].

При оценке клинических исходов в течении 12 месяцев наблюдения выявлено, что у пациентов с субклиническими симптомами депрессии чаще наблюдались сердечно-со­судистые события. В изученной литературе имеются ана­логичные сообщения, которые продемонстрировали, что пациенты с исходным нарушением психоэмоционально­го статуса после выполнения ЧКВ со стентированием в 4 раза чаще имели коронарные события даже при контроле других факторов риска [22]. Среди факторов, значимо не­гативно влияющих на долгосрочный прогноз пациентов с ИБС в рамках настоящего исследования, в том числе отме­чены гипоадипонектинемия и гиперерзистинемия. Полу­ченные данные согласуются с результатами исследований, продемонстрировавших отрицательный эффект исходно сниженного содержания адипонектина, повышения уровня резистина [23], негативное влияние аффективных симпто­мов [24] на кардиальный прогноз, как независимых преди­кторов сердечно-сосудистых осложнений.

Выводы:

1. У пациентов со стабильной ИБС отмечалось по­вышение содержания резистина и снижение уров­ня адипонектина в плазме крови по сравнению с референсными значениями. Изменение психо­эмоционального статуса в виде сопутствующих субклинических депрессивных симптомов сопро­вождалось более выраженным повышением содер­жания резистина в плазме крови.
2. Стентирование коронарных артерий приводило к нарастанию содержания резистина с достижением статистически значимых различий у лиц без со­путствующих изменений психоэмоционального статуса.
3. Клинически неблагоприятные исходы, а именно рестеноз стента, повторная госпитализация, уча­щение приступов стенокардии встречались чаще у пациентов с субклиническими симптомами де­прессии, сохранявшимися в течение всего периода наблюдения.
4. Факторами, негативно влияющими на сердечно­сосудистый прогноз, помимо сопутствующих на­рушений психоэмоционального статуса, а именно субклинических депрессивных симптомов, яви­лись изменения содержания адипокинов в виде снижения адипонектина и увеличения резистина.

Финансирование. Исследование не имело спонсор­ской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.