Возможности применения различных индексов инсулинорезистентности при различных подтипах гестационного сахарного диабета

Введение

Распространённость заболеваемости различными нарушениями углеводного обмена в настоящее время неуклонно растёт как среди общей популяции, так и среди беременных женщин. Всё чаще фокус современных исследований направлен на гестационный сахарный диабет (ГСД), что обусловлено целым рядом факторов. На долю ГСД приходится до 84% всех случаев гипергликемии во время беременности. Различные виды гипергликемии зафиксированы у 20 миллионов женщин, что составляет 16% живорождений. Следовательно, каждые 6-е роды происходят от беременности, протекавшей на фоне ГСД¹.

Несмотря на то, что женщины с ГСД не подвержены повышенному риску рождения детей с пороками развития, данное нарушение углеводного обмена представляет серьёзную угрозу здоровью матери и плода ввиду наличия высокой ассоциация с развитием краткосрочных и долгосрочных осложнений. К хорошо известным краткосрочным осложнениям ГСД относят повышение риска преэклампсии, рождения крупного плода, родовых травм, неонатальных гипогликемии и желтухи, респираторного дистресс-синдрома и мертворождения. Помимо этого, ГСД является предрасполагающим фактором развития ожирения, сахарного диабета 2 типа (СД 2), сердечно-сосудистых заболеваний у матери и потомства в будущем. Такие осложнения принято называть долгосрочными. Принимая вышеизложенное, следует говорить о ГСД как об актуальной проблеме современной медицины².

Алгоритмы ведения беременных с ГСД хорошо известны и сфокусированы на достижении нормогликемии, предотвращении чрезмерного роста плода и развития других осложнений. В настоящее время выделяют немедикаментозные и медикаментозные методы лечения ГСД. К первой группе относят модификацию образа жизни (коррекциюпитания, увеличение физической нагрузки, контроль за набором веса), выполнение регулярного самоконтроля гликемии. Ко второй — инсулинотерапию разрешёнными к применению во время беременности инсулинами. Несмотря на модификацию образа жизни, до 30% пациенток нуждаются в медикаментозном лечении [1–3].

Вопрос выбора терапии ГСД зависит от целого ряда факторов и решается в каждом случае индивидуально. Один из факторов, определяющих эффективность немедикаментозной терапии и необходимость фармакологической коррекции, может быть связан с патофизиологическими аспектами формирования гипергликемии во время беременности [4–8].

Исходя из мнения о том, что основными факторами развития СД 2 типа у небеременных людей относят дефект секреции инсулина (дефект работы β-клетки) или чувствительности к инсулину, было сделано предположение об аналогичном влиянии данных факторов на развитие ГСД у беременных. В зависимости от преобладания дефекта β-клетки или инсулинорезистентности (ИР) у беременных были выделены различные подтипы ГСД.

В ходе дальнейших исследований было показано, что различные патогенетические подтипы ГСД ассоциированы с повышенными рисками развития разных осложнений [5][9]. Рowe et al. в исследовании «Heterogeneous Contribution of Insulin Sensitivity and Secretion Defects to Gestational Diabetes Mellitus» (2016г) показал, что в основе ГСД могут лежать как дефект β-клетки при нормальной чувствительности к инсулину, так и ИР с гиперинсулинемией [9]. При этом беременные с преобладающей ИР имели изменённый профиль адипокинов, более крупных детей при рождении, более высокий риск ГСД-ассоциированных осложнений даже в сравнении с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ). У женщин с ГСД на фоне дефекта β-клетки показатели индекса массы тела (ИМТ), глюкозы натощак, массы тела ребенка при рождении и риск осложнений не отличались от показателей беременных с нормальным углеводным обменом [9].

Три подтипа ГСД выделили Liueta l. в 2018 г. [4], Feghali M. Et al — в 2019 г. [10] с преобладанием дисфункции β-клеток, с преобладанием ИР и смешанный тип (оба признака выражены равнозначно). Согласно данным авторов, беременные с ГСД и ИР в сочетании с дисфункцией β-клеток имели наибольшую частоту неблагоприятных перинатальных исходов относительно женщин с нормальным углеводным обменом. К ним отнесли более высокий ИМТ до беременности, уровень глюкозы крови, рождение крупного ребенка и большую частоту встречаемости ГСД-ассоциированных осложнений, включая неблагоприятные неонатальные исходы. [4][10]. Benhalima et al. в 2019 г. также продемонстрировали, что женщины с ГСД с высокой ИР обладают более неблагоприятным метаболическим профилем (высокой гипергликемией, ИМТ, артериальным давлением, уровнями липидов) и более высоким риском неблагоприятных исходов беременности относительно женщин с НТГ и женщин с ГСД и меньшей ИР. Кроме того, женщины с ГСД с выраженной ИР имели более высокую степень гипергликемии как на ранних, так и на поздних сроках беременности по сравнению с женщинами с ГСД без резистентности к инсулину [5].

С учётом вышеизложенного целесообразно определять подтипы ГСД для коррекции лечебных мероприятий и прогнозирования возникновения ГСД-ассоциированных осложнений беременности. Поскольку превалирующим критерием верификации подтипов ГСД является наличие и выраженность ИР, важно рассмотреть методы её диагностики.

Инсулинорезистентность определяется как нарушение действия инсулина, которое приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами и увеличению выработки глюкозы печенью и в жировой ткани за счёт усиленного липолиза [11]. Таким образом, у людей степень ИР оценивают путем измерения метаболических эффектов инсулина, то есть периферического поглощения глюкозы и выработки глюкозы, во время голодания или условий, стимулированных инсулином [11].

В настоящее время нет чётких нормативных показателей, позволяющих однозначно говорить о наличии ИР. Однако известно, что у лиц со сниженной чувствительностью к инсулину чаще развивается избыток массы тела и ожирения, артериальная гипертензия, нарушения углеводного, липидного обменов, а также свертывающей системы [4]. Колебания чувствительности к инсулину в широких пределах также можно встретить и у здоровых лиц [12–14].

«Золотым стандартом» для измерения периферической ИР является гиперинсулинемический эугликемический клэмп (ГЭК) [11][15]. Однако данный метод широко не используется ввиду своей трудоёмкости, временных и финансовых затрат, но нашел своё применение как эталон для разработки других методик.

Лидирующую роль в диагностике ИР в настоящее время заняли математические модели, основанные на наличии взаимосвязи между концентрацией инсулина, глюкозы, триглицеридов и других параметров, полученных или натощак, или в ходе проведения перорального глюкозотолератного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Выделяют две группы показателей. Одну группу составляют индексы ИР, рассчитанные при заборе крови натощак (так называемые «индексы голодания»). К ним относят оценку модели гомеостаза-резистентности к инсулину (homeostasismodelassessment — HOMA-ИР), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), индекс McAuley.

Вторую же группу показателей составляют индексы, учитывающие данные глюкозы и инсулина, полученные в течение 120 минут проведения стандартного ОГТТ (так называемые «индексы ПГТТ»). К этой группе отнят индексы Matsuda, Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon.

Согласно данным ГЭК, одними из лучших предикторов периферической ИР являются концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови натощак, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), индекс массы тела, окружность талии [16].

Наиболее широкое распространение нашел индекс HOMA-ИР, опирающийся на уровень глюкозы и инсулина плазмы натощак. НОМА — это модель взаимосвязи динамики глюкозы и инсулина, которая предсказывает устойчивые концентрации глюкозы и инсулина натощак для широкого спектра возможных комбинаций резистентности к инсулину и функции β-клеток. Уровни инсулина зависят от реакции β-клеток поджелудочной железы на концентрацию глюкозы, в то время как концентрация глюкозы регулируется опосредованной инсулином продукцией глюкозы печенью. Следовательно, недостаточная функция β-клеток будет отражать сниженную реакцию β-клеток на стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. А резистентность отражается уменьшением подавляющего влияния инсулина на выработку глюкозы в печени.

Модель НОМА является надежным клиническим и эпидемиологическим инструментом для оценки ИР. Так, в работе Stern S.E. et al. выявляли ИР при HOMA‐ИР> 4,65, ИМТ> 28,9 кг/м² или HOMA-ИР> 3,60 и ИМТ> 27,5 кг/м² [18]. Tam C.S. et al. проанализировав белых участников, определили наличие ИР, если HOMA‐ИР> 2,8, при ЛПВП< 51 мг/дл [17]. Isokuortti et al. определили, что HOMA‐ИР> 2,0 выявил участников с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [18]. Этот низкий порог для HOMA‐ИР также определял инсулинорезистентность в исследованиях на общей популяции с участием как европеоидных [19], так и азиатских [20] участников. Однако референтные значения для него требуют доработки.

QUICKI по сути является версией НОМА-ИР, но учитывает асимметрию инсулина, используя логарифмическое преобразование [21]. Otten J.et al. в своем матанализе показали, что среди индексов ИР/чувствительности натощак пересмотренный QUICKI (с использованием концентрации неэстерифицированных жирных кислот) имел самую сильную корреляцию с чувствительностью к инсулину, измеренную при помощи ГЭК [22].

В другом известном индексе McAuley в качестве суррогатной точки используют уровень триглицеридов, а не глюкозы. Индекс прогнозирует резистентность у лиц с нормогликемией [23].

Среди наиболее используемых индексов ПГТТ выделяют индекс Мatsuda, Stumvoll [24], которые также были подтверждены в популяциях с различными характеристиками и этнической принадлежностью [25][26]. Индекс Matsuda предложен Matsuda и DeFronzoи использует данные как всего трёхчасового ПГТТ, так и первых его 2 часов. Это составной индекс расчёта чувствительности к инсулину всего организма, сочетающий в себе чувствительность к инсулину как печени, так и периферических тканей.

Индексы Matsuda, Belfiore также могут использоваться для ПГТТ продолжительностью более 2 часов или для теста на переносимость смешанного питания. Метаанализ показал, что показатели индексов Matsuda, Stumvoll и Gutt также демонстрировали наиболее сильную корреляцию с чувствительностью к инсулину, измеряемой при ГЭК [22].

Известно, что для оценки инсулинорезистентности могут использоваться различные индексы. Как правило, для клинических целей подходят HOMA-IR, QUIKI и Matsuda, для исследовательских и эпидемиологических – ГЭК, индексы Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon [27]. Правильное использование индексов ИР имеет важное значение для диагностики нарушений углеводного обмена [16].

Материалы и методы

Настоящее исследование выполнено на клинических базах кафедры внутренних болезней № 3 научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ГБОУ ВО «Ростовского государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения России.

С целью оценки изменения индексов инсулинорезистентности при различных подтипах ГСД обследованы 130 беременных женщин в возрасте 18 лет и старше вне зависимости от факторов риска ГСД. В исследование не были включены беременные, прибегшие к проведению вспомогательных репродуктивных технологий, страдающие любыми нарушениями углеводного обмена до беременности, принимающие сахароснижающие препараты.

Всем женщинам было проведено полное клиническое обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, осмотр. Определяли динамику веса, АД по стандартной методике, оценку наследственного анамнеза (I и II степень родства), был собран анамнез предыдущих беременностей и родов.

Лабораторные исследования включили в себя оценку углеводного обмена, определение ИР, оценку функции β-клеток, показателей липидного обмена.

Углеводный обмен оценивали посредством исследования глюкозы венозной плазмы натощак, ПГТТ с 75 г глюкозы с дополнительным определением значений инсулина натощак и после нагрузки, липидный обмен — посредством выполнения липидограммы.

Функцию β-клеток оценили по данным индекса НОМА-В, а ИР выявляли при помощи индексов (модель гомеостаза-резистентности к инсулину (homeostasis model assessment — HOMA-ИР), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), индекс Matsuda индекс McAuley, индекс Belfiore, индекс Gutt, индекс Stumvoll, индекс Avignon. Matsuda) [16][17][18]. При индексе Matsuda менее 50-го процентиля значения беременных без ГСД говорили о превалировании процессов ИР, при более 50-го процентиля — о дисфункции β-клеток.

Исходя из преобладающего патогенетического механизма на основании индекса Matsuda были сформированы группы пациенток: группа I — 45 беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток, группа II — 43 беременные с ГСД и ИР, группа III — 42 беременных без ГСД (контрольная группа).

Все лабораторные показатели определяли в венозной крови, индексы — расчётным методом.

Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием R (версия 3.2, RFoundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Сравнение количественных показателей в группах проводилось с помощью теста Краскала-Уоллиса (попарные апостериорные сравнения производились с помощью метода Неменьи), частот — с помощью точного теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Данные считались статистически значимыми при р<0,05. Данные приведены в виде медиан и интерквартильных интервалов количественных показателей в группах.

Результаты

В ходе исследования был проанализированы различные индексы инсулинорезистентности в выделенных группах, а также выявлены их различия.

Сравнительная характеристика индексов инсулинорезистентности в различных подгруппах представлена в таблице 1.

Показатели индекса НОМА-ИР отличались между всеми подгруппами. Так, в группе II он был выше относительно групп I и III [ 2.33 (1.76; 4.23) против 1.13 (0.85; 1.34) и против 1.25 (1.01; 2.43), р_{I – II}<0.001 и р_{II – III}<0.001 соответственно]. Однако при этом ещё в группе 1 НОМА-ИР был ниже, чем в группе 3 [ 1.13 (0.85; 1.34) против 1.25 (1.01; 2.43), р_{I – II}=0,01]. Следовательно, беременные с различными подтипами ГСД отличаются по уровню НОМА-ИР. При этом в группе беременных с ИР она выражена максимально, что ожидаемо. При этом у пациенток с ГСД и дисфункцией β-клетки инсулинорезистентность по НОМА-ИР менее выражена, чем у здоровых беременных.

Индекс QUICKI также различался среди всех подгрупп. При этом наибольшим он был в подгруппе I [ 0.38 (0.37; 0.39)] и отличался от подгруппы II [ 0.34 (0.31; 0.35); р_I–II<0.001 и подгруппы [ 0.37 (0.33; 0.38); р_I–III =0.01]. В группе II индекс QUICKI был значимо меньше, чем в группе III [ 0.34 (0.31; 0.35) против 0.37 (0.33; 0.38); р_II–III<0.001]. Таким образом, среди беременных с ГСД и ИР показателя индекса QUICKI был наименьшим в сравнении с пациентками из других подгрупп. А значения индекса QUICKI среди подгрупп без выраженной ИР были схожими, хотя статистически выявлено различия (p=0,01).

Множественные различия выявлены между группами при оценке значений индекса Matsuda. В группе I индекс был выше, чем в группах II и III [ 0.0078 (0.0063; 0.0110) против 0.0016 (0.0008; 0.0026) и против 0.0047 (0.0023; 0.0080); р_I–II<0.001 и р_I-III<0.001 соответственно]. При этом индекс в группе II был меньше относительно группы III [ 0.0016 (0.0008; 0.0026) против 0.0047 (0.0023; 0.0080); р_II–III<0.001]. Таким образом индекс инсулинорезистентности Matsuda среди беременных с ГСД и дисфункцией β-клетки был наибольшим, а среди беременных с ИР (определённой по НОМА-ИР) — наименьшим. У здоровых беременных зафиксировано промежуточное значение индекса Matsuda.

При анализе показателей индекса McAuley в подгруппах выявлена схожая картина. Наибольшее значение индекса зафиксировано в подгруппе I, что весомо превышало показатель в группе II [ 6.81 (6.25; 7.53) против 5.08 (4.65; 5.97); р_I–II<0.001] и группе III [ 6.81 (6.25; 7.53) против. 6.2 (5.37; 7.8); р_I-III=0,04]. В группе III относительно группы IIиндекс так же был выше [ 6.2 (5.37; 7.8) против 5.08 (4.65; 5.97); р_II–III<0.006]. У беременных с ГСД с дисфункцией β-клетки индекс МсАuley был наибольшим, а у беременных с ИР (по данным НОМА-ИР) — наименьшим. У беременных с нормальным углеводным обменом он занял промежуточное положение.

Индекс Belfiore в группе II был ниже, чем в группе I [ 0.0055 (0.0037; 0.0082) против 0.014 (0.010; 0.017); р_I–II<0.001] и группе III [ 0.0055 (0.0037; 0.0082) против 0.010 (0.008; 0.015); р_II–III<0.001]. Между группами I и III показатели были статистически схожими (р=0,05).

У беременных ГСД с ИР индекс Belfiore ниже, чем у беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток, а также у здоровых женщин. При этом показатель у беременных с дисфункцией β-клеток и здоровых схож. Исходя из значений индекса Belfiore у беременных ГСД и ИР выраженность инсулинорезистентности наибольшая по сравнению с беременными с ГСД и дисфункцией β-клеток, а также здоровыми женщинами. При этом среди двух других подгрупп беременных выраженность инсулинорезистентности оказалась схожей.

Анализ распределения значений индекса инсулинорезистентности Gutt показал следующие данные. В группе II показатель индекса был значительно ниже, чем в группах I и III [ 2.68 (2.21; 3.46) против 3.85 (3.48; 4.45) и 2.68 (2.21; 3.46) против 4.01 (3.64; 4.38); р_I–II<0.001 и р_II–III<0.001 соответственно]. При этом показатели групп I и III были схожими.

Среди беременных ГСД с ИР значение индекса Gutt был меньше, чем у беременных ГСД с дисфункцией В-клеток и здоровых лиц. При этом значение индекса у женщин с ГСД и дисфункцией β-клеток и нормальных углеводным обменом было схожим. Таким образом, можно говорить, что выраженность ИР по индексу Gutt у беременных ГСД с ИР по НОМА-ИР больше, чем у беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток и без нарушения углеводного обмена. При этом выраженность ИР у двух последних категорий пациенток одинакова.

В ходе текущего исследования рассмотрен и индекс Stumvoll. Вновь самые низкие результаты получены в подгруппе II [ 0.10 (0.10; 0.11)], что отличалось с показателем в группе I [ 0.12 (0.11; 0.12); р_I–II<0.001] и группе III [ 0.12 (0.11; 0.13); р_II–III<0.001 соответственно]. Значения расчётного индекса у пациенток из групп I и III не различались.

Беременные ГСД с ИР обладают меньшим индексом Stumvoll относительно как беременных ГСД с дисфункцией В-клетки, так и здоровых лиц. Следовательно, по описываемому индексу выраженность инсулинорезистентности у беременных с ИР (индексу по НОМА-ИР) наибольшая, чем у других категорий обследуемых. При этом показатели Stumvoll, а значит и выраженность инсулинорезистентности у беременных с дисфункцией В-клеток и беременных с нормальным углеводным обменом были одинаковыми.

Множественные различия получены между подгруппами и при анализе индекса инсулинорезистентности Avignon. В подгруппе I индекс выше, чем в подгруппе II [ 469 (358; 650) против 169 (89.8; 239); р_I–II<0.001] и подгруппе III [ 469 (358; 650) против 328 (226; 488); р_I–III=0.005]. При этом индекс в подгруппе II был ниже, чем в подгруппе III [ 169 (89.8; 239) против 328 (226; 488); р_II–III<0.001].

Данные индекса Avignon показывают различную выраженность инсулинорезистентности по всем подгруппам: наивысшее значение индекса — среди беременных ГСД и дисфункцией β-клеток, а минимальное — у беременных из группы ГСД с ИР, определённой по индексу НОМА-ИР, промежуточное положение заняли беременные с нормальным обменом.

Помимо индексов инсулинорезистентности, определяли функцию В-клеток по модели гомеостаза НОМА-В. В подгруппе I индекс НОМА-В был значительно ниже, чем в подгруппах II и III [ 15.3 (11.1; 18.0) против 36.9 (19.4; 57.0) и против 25.9 (20.4; 59.9); р_I–II<0.001 и р_II–III<0.001 соответственно]. Значения в подгруппах II и III были схожими.

У беременных ГСД с дисфункцией β-клеток значение индекса НОМА-В было наименьшим, а следовательно и нарушение β-клеток наибольшим среди всех категорий беременных. При этом индекс НОМА-В у беременных ГСД с ИР и нормальным углеводным обменом, не различались, функция β-леток была схожей.

Обсуждение

Полученные данные продемонстрировали разницу в фактических значениях индексов инсулинорезистентности при различных подтипах ГСД. Инсулинорезистентность у беременных с ГСД и ИР по индексу НОМА-ИР выражена сильнее, чем у других категорий беременных. При этом у беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток инсулинорезистентность была минимальной, а здоровые женщины заняли промежуточную позицию.

Результаты расчёта других индексов (QUICKI, Matsuda, McAuley, Belfiore, Gutt, Stumvoll, Avignon) также показали значимые различия между пациентками из подгрупп. Наибольшая разница была выявлена при сравнении пациенток из подгрупп I и II, а пациентки из группы III (с нормальной толерантностью к глюкозе) либо занимали промежуточные значения, либо не отличались от пациенток из группы I (с ГСД и без выраженной ИР).

При анализе результатов расчёта индекса HOMA-B было выявлено, что наименьшее значение было у пациенток из группы I в сравнении с пациентками из группы II [ 15.3 (11.1; 18.0) против 36.9 (19.4; 57.0), p<0.001]. Показатели пациенток из группы ГСД с дисфункцией β-клетки статистически значимо были ниже показателей пациенток из III группы с НТГ [ 15.3 (11.1; 18.0) против 25.9 (20.4; 59.9)]. В то же время разницы между пациентками II и III групп выявлено не было.

Заключение

В настоящее время определение различных подтипов ГСД может иметь крайне важное клиническое значение, поскольку от механизмов, лежащих в основе патогенеза нарушений углеводного обмена, может зависеть выбор тактики и своевременность назначения медикаментозного лечения пациенткам и, как результат, улучшение прогноза для матерей и потомства.

Нами были изучены особенности индексов инсулинорезистентности при различных подтипах ГСД и обнаружены многочисленные различия среди пациенток из разных патогенетических подгрупп, что демонстрирует неоднородность таких пациенток. Достоверно значимые различия между пациентками с различными субтипами ГСД были получены при расчёте всех выбранных индексов. Для диагностики субтипа ГСД с выраженной инсулинорезистентностью потенциально могут быть использованы индексы НОМА-ИР, QUICKI, Matsuda, McAuley, Belfiore, Gutt, Stumvoll, Avignon. Индекс НОМА-ИР не только надежный, но и наиболее доступный для применения в клинической практике расчётный метод диагностики.

Для определения субтипа ГСД с дисфункцией β-клетки может быть использован индекс HOMA-B, который по результатам проведённого нами исследования позволил достоверно выявить пациенток с нарушениями секреции инсулина.

Требуются дополнительные качественные и хорошо спланированные исследования с большим количеством участниц для определения пороговых значений индексов, позволяющих дифференцировать пациенток с различными субтипами ГСД.