Безопасность и эффективность терапии современными препаратами идиопатического легочного фиброза (обзор литературы)

Введение

Идиопатический легочной фиброз (ИЛФ) — хроническое заболевание неизвестной эти­ологии с необратимым снижением функции легких, респираторной недостаточностью и ограничен­ным поражением легких [1].

Идиопатический легочной фиброз является наиболее распространенным видом интерстициальной пневмо­нии. Постоянное прогрессирование заболевания ведет к нарушению функции легких с хронической респира­торной недостаточностью и нарушению качества жизни. После верификации диагноза 5-летняя выживаемость у пациентов составляет приблизительно 20 % [2].

Эпидемиология

Эпидемиологические данные свидетельствуют о ро­сте заболеваемости ИЛФ во всем мире. Заболеваемость ИЛФ аналогична заболеваемости такими заболеваниями, как рак желудка, рак печени, рак шейки матки и яичек. Заболеваемость варьируется от 0,22 до 93,7 на 100 000 в год во всем мире [3]. Заболеваемость ИЛФ в США состав­ляет от 42,7 до 63 случаев при использовании широкой дефиниции, в России — от 9 до 11 случаев на 100 000 на­селения, исходя из данных опросов крупных пульмоно­логических центров [4][5].

Патогенез

Патогенез легочного фиброза заключается в повреж­дении и инфильтрации эпителиальных клеток, а также активации фибробластов. Активированные фибробласты (α -SMA) являются ключевым звеном патогенеза фиброзных заболеваний. Активированные фибробласты (миофибробласты) увеличивают количество молекул внеклеточного матрикса (ECM), что ведет к разруше­нию ткани. Образование миофибробластов обусловле­но воздействием цитокинов, матричных белков и био­механического растяжения. [6]. Так как фибриллярный коллаген является основным компонентом фиброзных матриц легкого, понимание того, как миофибробласты и фибробласты получают и передают сигнал от фибрил­лярных коллагенов, будет способствовать разработке новых препаратов, влияющих на патогенез ИЛФ [7]. В патогенезе принимают участие DDR (рецепторы домен­ных дискоидинов тирозинкиназ), включая DDR1 (рецеп­тор доменных дискоидинов тирозинкиназы 1) и DDR2 (рецептор доменных дискоидинов тирозинкиназы 2). Взаимодействие между DDR1 и коллагеном облегчает ад­гезию и дифференцировку лейкоцитов, продуцирующих цитокины и хемокины [8]. В отличие от DDR1, у которого аутофосфолирование происходит при взаимодействии с коллагенами типа I-VI в эпителиальных клетках, DDR2 экспрессируется в фибробластах или клетках мезенхи­мального происхождения и активируется фибрилляр­ным коллагеном или коллагеном типа X [9]. Благодаря полученным данным можно предположить, что DDR2 принимает непосредственное участие в эпителиально­мезенхимальном перемещении (EMT) [10].

Современные принципы лечения ИЛФ. Ингибиторы тирозинкиназ

Нинтеданиб — внутриклеточный ингибитор тиро- зинкиназ, воздействующий на основные звенья пато­генеза ИЛФ: фактор роста фибробластов, эндотелия и тромбоцитов. Эффективность подтверждена исследо­ванием, в ходе которого ученые пришли к выводу, что применение нинтеданиба значительно уменьшало про­лиферацию сосудов, фиброз легких, снижало воспаление и способствовало улучшению функции легких у мышей. Ученые заразили мышей блеомицином в дозе 0,5 мг/кг. После развития легочной патологии было начато лечение нинтеданибом в дозе 50 мг/кг два раза в день перораль­но. С помощью компьютерной томографии были обна­ружены значительные участки легкого с более высокой плотностью после применения блеомицина, которые уменьшились после курса нинтеданиба [11]. В другом рандомизированном исследовании было выяснено, что специфический ингибитор для каждого рецептора фак­тора роста значительно снижает пролиферацию фибробластов легких. Нинтеданиб ингибировал дифференцировку и миграцию фибробластов, вызванных фактором роста in vitro. Количество фиброцитов, индуцированных введением блеомицина, уменьшалось после применения нинтеданиба. Тем самым было подтверждено, что антифибротические эффекты препарата опосредуются с по­давлением функции фиброцитов [12].

Препарат подавляет секрецию внеклеточного ма­трикса, что было доказано в 52-недельном рандомизиро­ванном исследовании. Исследование показало, что нинтеданиб замедлил прогрессирование заболевания за счет уменьшения ежегодного снижения жизненной емкости легких у пациентов, которые применяли нинтеданиб [13]

Одно из ведущих мест в патогенезе ИЛФ отводится мембранному белку из семейства DDR2. DDR2 играет ведущую роль в индукции фиброза. Исследования по­казали, что DDR2 может объединять действия трансфор­мирующего фактора роста и фибриллярного коллагена для ускорения миграции и пролиферации фибробластов легких. Кроме того, было подтверждено, что применение специфической сыворотки против белка DDR2 у зара­женных мышей демонстрирует эффективность против фиброза легких. Исследование показало новые механиз­мы, с помощью которых белок DDR2 активирует фиброз легкого [14].

Ингибиторы тирозинкиназ уменьшают прогрессиро­вание легочной гипертензии у пациентов с ИЛФ. Нинтеданиб ингибировал пролиферацию, предотвращал окклюзию стенок сосудов и апоптоз. Эффекты были свя­заны с нормализацией уровня сывороточного фактора роста эндотелия. Препарат эффективно блокировал дифференцировку миофибробластов и уменьшал легочной и миокардиальный фиброз [15].

Нинтеданиб снижает синтез коллагена, индуциро­ванного фактором роста. Эффект нинтеданиба изучался в двух группах in vitro, где сравнивали пролиферативную способность, метаболизм внеклеточного матрикса в лег­ких человека с ИЛФ и контрольными легкими без фибро­за. Ученые обнаружили, что ингибитор тирозинкиназ нинтеданиб, предотвращает увеличение фактора роста пролиферации в легких с идиопатическим легочным фи­брозом [16].

52-недельное двойное слепое рандомизированное ис­следование, в ходе которого контрольная группа приме­няла 150 мг нинтеданиба два раза в день, а вторая группа — плацебо, — показало, что нинтеданиб снижал прогресси­рование ИЛФ. Ключевыми точками были: годовой темп снижения жизненной емкости легких и время наступле­ния первого обострения ИЛФ. Вторая фаза испытания показала, что применение 150 мг нинтеданиба два раза в день снижало вдвое снижение функции легких и частоту обострений заболевания [17]. Снижение частоты обо­стрений — важный показатель, потому что обострения способствуют прогрессированию ИЛФ и резкому со­кращению жизненной емкости легких [18]. Нинтеданиб у пациентов с верифицированным идиопатическим ле­гочным фиброзом за 5 лет до рандомизации уменьшил годовое снижение жизненной емкости легких на 50% по сравнению с плацебо [19].

Безопасность приема ингибиторов тирозинкиназ

Профиль безопасности и эффективности нинтедани- ба в клинической практике соответствует результатам, полученным в ходе клинических испытаний. Среди по­бочных эффектов наиболее часто наблюдались расстрой­ства желудочно-кишечного тракта. Среди других побоч­ных эффектов особый интерес представляет повышение активности ферментов печени, кровотечения и наруше­ния со стороны сердечнососудистой системы. Для макси­мальной эффективности лечения необходимо добиться от пациента приверженности к лечению, строгого соблю­дение дозировок, осуществлять регулярный мониторинг и бороться с нежелательными эффектами, такими как диарея, для снижения риска прекращения постоянного лечения пациента Дальнейшее исследование эффектив­ности и безопасности нинтеданиба являются оправдан­ным [20].

Ингибиторы тирозинкиназ замедляют снижение функции легких у пациентов с ИЛФ, но каждая из этих групп ингибиторов тирозинкиназ состоит из большого количества лиганд и рецепторов с плейотропной актив­ностью на разные типы клеток. Влияние взаимодействия лиганд — рецептор и сигнальные пути — необходимо из­учать и оценивать в клетках разного типа, так как ингиби­рование пути может оказывать нежелательные эффекты [21]. В подтверждение можно вспомнить опыт изучения мезилата иматиниба, который рассматривался как пер­спективное средство для ингибирования пролиферации фибробластов, но было обнаружено, что этот ингибитор тирозинкиназы индуцирует апоптоз и нарушает процесс дифференцировки в эпителиальных клетках [22].

Дальнейший вектор исследований

Эффективность препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ послужила главным толчком для изучения новых веществ, действующих селективно. Доклиническое исследование фармакокинетики препарата из группы ин­гибиторов тирозинкиназ KBP-7018 показало хорошие ре­зультаты. KBP-7018 имеет приемлемый для лечения ИЛФ период полувыведения и пероральную биодоступность. Высокая эффективность препарата и селективность ре­цепторов, на которые влияет средство, позволяют реко­мендовать дальнейшие испытания [23].

Пирфенидон. Эффективность

Пирфенидон — пероральный антифибротический препарат, оказывающий множество эффектов, таких как регуляция профибротических и провоспалительных каскадов цитокинов, уменьшение пролиферации фибробластов и образования коллагена [24]. Пирфенидон снижает окислительные реакции и инфильтрацию воспа­лительными клетками, что снижает фиброз у зараженных мышей [25]. Комбинация пирфенидона с нинтеданибом снижала пролиферацию фибробластов и миофибробластов больше, чем лечение каждым из препаратов по от­дельности [26]. Пациенты, получавшие лечение пирфенидоном, реже госпитализировались с респираторными заболеваниями, по сравнению с группой плацебо [27]. Метаанализ клинических испытаний показал, что лече­ние пирфенидоном в течение 120 недель снижает риск смертности у пациентов с ИЛФ, по сравнению с приемом плацебо [28].

Безопасность

Побочные эффекты у группы пациентов, получав­ших лечение пирфенидоном, встречались чаще, нежели в группе с плацебо. Побочные эффекты с высокой часто­той встречаемости — сыпь, тошнота и светочувствитель­ность. В целом, лечение оказалось безопасным, профиль побочных эффектов остается приемлемым [29].

Светочувствительность — частая причина снижение дозы и отмены пирфенидона. Эффективным способом борьбы со светочувствительностью является использо­вание солнцезащитного крема и закрытой одежды. При выраженной светочувствительности для облегчения симптомов используют местно крем со стероидами или сульфадиазин серебра. Поражение печени также может быть причиной отмены препарата. До начала лечения пирфенидоном у пациентов берут биохимический ана­лиз крови, в котором оценивают уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При повышении уровня АЛТ и АСТ без гипербилирубинемии доза препарата уменьшается или пре­кращается до того момента, пока показатели АЛТ и АСТ не придут к норме. Если повышение показателей АЛТ и АСТ сопровождается гипербилирубинемией, то прием пирфенидона следует прекратить. Контроль показателей АЛТ и АСТ должен проводиться ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения препаратом, а затем контроль осуществляется 1 раз в 3 месяца [30].

Заключение

Ингибиторы тирозинкиназ и пирфенидон влияют на патогенез ИЛФ, что следует из обзора литературы по­следних лет. Препараты снижают количество обострений в течение года, степень прогрессирования дыхательной недостаточности и улучшают качество жизни пациентов. Побочные эффекты в основном связаны с раздражени­ем желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), также часто встречаются реакции гиперчувствительности. По­бочные эффекты представленных препаратов легко купируются и редко служат причиной отмены приема препаратов. Реже встречались случаи кровотечений, по­вышение активности ферментов печени и нарушения со стороны сердечнососудистой системы.

Эффективность и безопасность применения под­тверждена как в доклинических испытаниях, так и в исследованиях в медицинских центрах на практике. По­лученные результаты позволяют рекомендовать прове­дение дальнейших исследований препаратов, влияющих на патогенез ИЛФ. Отдельного внимания заслуживает изучение механизмов действия препаратов на отдельные рецепторы, с целью поиска препарата с селективным ме­ханизмом действия.